Voies d'activation de la mort cellulaire

Neuron

Les fonctions tant mitochondriale que lysosomale diminuent avec l'âge, ce qui constitue le principal facteur de risque de la Maladie de Parkinson ; elles sont en outre altérées par des mutations génétiques liées à la maladie. Les voies mitochondriale et lysosomale sont importantes et interconnectées dans la pathogenèse. Toutes deux englobent les facteurs inflammatoires, la dérégulation calcique et l'excès de radicaux libres qui pourraient également être impliqués.

Dans les premiers temps, il a été suggéré que les mitochondries constituaient un facteur causal majeur de la Maladie de Parkinson (MP), ce qui a été, au moins partiellement, validé par l'histoire du MPTP( I-méthyl-4-phényl tétrahydropyridine). Le complexe 1 de la chaîne respiratoire mitochondriale est inhibé par un produit d'oxydation du MPTP ; cette inhibition entraîne la mort des neurones dopaminergiques.

L'exposition à certains pesticides produit un effet similaire. Bien que nous n'ayons pas identifié le moindre agent environnemental comme facteur contributif principal de la MP (par opposition au parkinsonisme), les pesticides ne peuvent pas échapper à la suspicion.1

La plupart des patients atteints de MP présentent des caractéristiques cliniques fondamentales similaires provenant des noyaux gris centraux où s'amorce la mort cellulaire, mais sont par ailleurs hétérogènes – d'un point de vue clinique, et probablement aussi génétique. L'excès de radicaux libres, les processus inflammatoires, la dérégulation calcique, et l'agrégation de protéines ont tous été évoqués comme des facteurs majeurs au sein des voies de transmission impliquées. Cependant, selon Anthony Schapira de l'Institut de neurologie à l'University College London, ces facteurs sont interconnectés. Ainsi, les mitochondries constituent une source majeure de radicaux libres.

Il est souvent difficile d'établir une distinction entre les effets primaires et secondaires, et le tableau est celui de voies complexes interagissant au fil du temps, a poursuivi le professeur Schapira, lors de son intervention au meeting de Londres intitulé James Parkinson – An Essay on the Shaking Palsy 1817: A Celebration of 200 Years of Progress, organisé par l'International Parkinson and Movement Disorder Society.

Globalement, la génétique est probablement responsable d'environ 15% des MP – mais pour un bien plus large pourcentage dans certaines populations, les mutations génétiques seraient responsables d'environ 50% des cas de la maladie. Des études analogues ont démontré que de rares cas de MP sont monogénétiques. D'autres montrent une liaison génétique plus complexe. Cependant, la génétique nous a fourni des informations essentielles sur les voies impliquées.

Si des mutations génétiques interfèrent avec le cycle de renouvellement, les mitochondries malades s'accumulent -- ce qui entraîne une altération cellulaire.

 

Les nombreuses causes de mort cellulaire

Il y a vingt ans, l'alpha-synucléine a été identifiée comme une cause génétique : PARK1 changeait la donne. Sur les gènes dont nous connaissons aujourd'hui l'implication dans la maladie de Parkinson, quatre (Parkin, PINK1, DJ1 et FBOX7) sont impliqués dans le renouvellement mitochondrial, à savoir le marquage des mitochondries endommagées pour la destruction lysosomale. Si des mutations génétiques interfèrent avec le cycle de renouvellement, les mitochondries malades s'accumulent -- ce qui entraîne une altération cellulaire.

L'élément suivant en termes d'importance probable est l'autophagie lysosomale.2 D'un point de vue numérique, les mutations homozygotes et hétérozygotes du gène GBA (bêta-glucocérébrosidase) constituent le principal facteur de risque génétique de maladie de Parkinson. Au Royaume-Uni, il a été rapporté que 12% des patients atteints de MP présentent une mutation du gène GBA, un nombre probablement sous-estimé.

Ces mutations réduisent l'activité de l'enzyme, et la substance noire est la zone la plus sévèrement touchée. Il est également intéressant de noter que même chez les patients atteints de MP sans mutations du gène GBA, un déficit d'activité de la GBA dans la substance noire est également observé.

La déficience de la GBA affecte l'autophagie lysosomale, et partant, l'élimination des organelles lésées et le traitement des macromolécules comme l'alpha-synucléine, qui constitue le principal composant des corps de Lewy.

La dégradation de l'alpha-synucléine passe principalement par les lysosomes

Il est intéressant de noter que l'alpha-synucléine est principalement dégradée dans les lysosomes. Cependant, l'alpha-synucléine inhibe la fonction mitochondriale, et le dysfonctionnement mitochondrial conduit à une dérégulation du calcium cellulaire, qui à son tour affecte la dopamine. La neuro-inflammation contribue également à l'atteinte mitochondriale. Nous avons donc un chevauchement entre de nombreuses voies impliquées.

La question est désormais de savoir si nous pouvons utiliser cette compréhension pour identifier des cibles et développer des thérapies. Une grande attention a été accordée au gène de la GBA.

 

Relation auto-amplifiante entre l'alpha-synucléine et la glucocérébrosidase (GC)

Chez des souris knock-out pour la GBA, une élévation des taux d'alpha-synucléine est observée. L'utilisation d'un inhibiteur de GC élève les taux d'alpha-synucléine, et un taux élevé d'alpha-synucléine abaisse l'activité de la GC.

Il est désormais suggéré que les taux croissants de GC peuvent diminuer les taux d'alpha-synucléine. Une approche consiste à utiliser des médicaments qui agissent comme des chaperons de la GBA, permettant à la protéine mutée d'être dépliée et prête à agir.3 En principe, l'augmentation de l'activité de la glucocérébrosidase pourrait interférer avec plusieurs voies d'induction de mort cellulaire, améliorant ainsi les fonctions lysosomale et mitochondriale, et diminuant l'étendue de la neurodégénérescence – si elle est effectivement causée par l'alpha-synucléine.

L'étude des nombreuses causes de mort cellulaire est d'une importance capitale dans la compréhension de la nature de la maladie. Cependant, de nombreuses voies – tant génétiques qu'environnementales -- convergent vers un contrôle de la qualité mitochondriale.4

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