Le peptide β-amyloïde reste une cible séduisante

La neuropathologie, la génétique et la biologie soutiennent toutes l'idée selon laquelle le peptide β-amyloïde a un rôle central dans la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer (MA). Les biomarqueurs suggèrent que l'accumulation de β-amyloïde précède d'autres particularités cliniques ; les données d'études émergentes indiquent en outre que les thérapies ciblant la protéine peuvent effectivement produire un bénéfice cognitif. La stratégie anti-amyloïdes reste donc bien fondée, a indiqué Dennis Selkoe.

L'hypothèse amyloïde suggère que la MA est causée par un déséquilibre chronique entre la production et la clairance des peptides β-amyloïde, conduisant à l'accumulation d'une espèce cytotoxique dans les régions cérébrales impliquées dans les processus de mémorisation et de cognition.1

Les preuves directes proviennent du peptide β-amyloïde soluble isolé chez des patients avec MA2. L'amyloïde extraite du cerveau post mortem peut:

  • diminuer la consolidation de la mémoire lorsqu'elle est injectée dans les ventricules de rats en bonne santé

  • réduire la plasticité synaptique dans l'hippocampe

  • induire une dystrophie neuritique dans les neurones hippocampiques et augmenter sélectivement la phosphorylation des protéines tau

  • entraîner une inflammation microgliale2 .

Le tableau est quelque peu complexe, dans la mesure où il semble que les oligomères/dimères de faible masse moléculaire présents dans les fractions solubles d'extraits de tissu cérébral  – plutôt que les espèces de masse moléculaire élevée plus courantes -- soient les substances responsables de la neurotoxicité.3

Cependant, le tableau global est clair : la β-amyloïde induit une atteinte oxydative, une suppression synaptique à long terme et une perte neuronale1, a déclaré Dennis Selkoe (Brigham and Women’s Hospital et Harvard Medical School, États-Unis) dans son allocution plénière.

Le peptide β-amyloïde induit un stress oxydatif, une suppression synaptique à long terme dans l'hippocampe de souris, et une perte neuronale

Autres sources de données

Bien que généré tout au long de la vie, le peptide β-amyloïde peut, dans certaines situations, se dimériser, former des oligomères, puis des filaments et des fibrilles, et enfin des plaques. Cette approche en cascade de la pathogenèse de la MA est fortement soutenue par des données sur les antécédents familiaux et la génétique de la maladie, notamment le rôle de la protéine précurseur de la β-amyloïde (APP).1

Le chromosome 21 inclut un gène codant pour APP, ce qui pourrait expliquer pourquoi les personnes atteintes d'un syndrome de Down développent des plaques amyloïdes et une démence précoce étroitement associée à la MA. À l'inverse, une mutation faux sens du gène APP (A673T) réduit l'accumulation d'amyloïde et protège contre la MA et le déficit cognitif lié à l'âge.4

Les mutations du gène de la préséniline sont fortement associées à la MA ; la préséniline -- en tant que gamma syncrétase -- clive l'APP.

Enfin, la mutation du gène ApoE-e4 semble constituer un facteur de risque puissant dans la mesure où il réduit la clairance de l'amyloïde.

Les principales mutations associées à la MA familiale sont toutes associées à l'amyloïde

Dans ce cas, pourquoi la controverse ?

Dennis Selkoe a cité un certain nombre d'arguments évoqués pour réfuter l'hypothèse amyloïde. Le nombre d'enchevêtrements fibrillaires pourrait être plus corrélé au déficit cognitif que les dépôts de plaques. Des études suggèrent que les enchevêtrements précèdent les plaques.  En outre – et peut-être plus inquiétant -- certaines personnes ayant d'importants dépôts de β-amyloïde au décès n'avaient pas sensiblement souffert de démence.

Cependant, le professeur a fait remarquer que nombre de ces dépôts de β-amyloïde étaient de morphologie diffuse plutôt que dense, et par conséquent, du type moins clairement associé aux neurites dystrophiques, à des microglies activées et à une perte synaptique. En outre, comme évoqué ci-avant, la plus forte neurotoxicité est associée à des formes dimériques et oligomériques d'amyloïde plutôt qu'à des plaques insolubles.

Enfin, la pathologie amyloïde semble être bien avancée avant même que le déficit cognitif léger devienne patent et pourrait ne pas progresser notablement entre ce stade et la phase terminale – auquel cas la corrélation entre le fardeau amyloïde et la sévérité des symptômes serait faible.

Cependant, le plus inquiétant est le fait que l'hypothèse amyloïde semble ne pas avoir tenu sa promesse de délivrer des traitements efficaces – malgré les études cliniques approfondies d'agents développés dans le but de cibler la pathologie amyloïde.

Pourquoi l'approche de la cascade amyloïde semble-t-elle avoir manqué à sa promesse de délivrer un traitement efficace ?

Pourquoi ne disposons-nous pas de meilleurs traitements ?

Passer de la cause et du mécanisme à un traitement efficace n'est pas toujours chose aisée.

Plusieurs agents soumis à des essais cliniques ont produit des données précliniques inadéquates, et présentaient une faible pénétration cérébrale et un index thérapeutique étroit, a indiqué le Dr. Selkoe.

En outre, la plupart des patients inclus dans les essais présentaient une MA tardive légère à modérée. Les essais menés à un stade plus précoce de la maladie ont démontré des tendances positives ; pour avoir un impact majeur sur l'histoire naturelle de la MA, il pourrait être nécessaire d'intervenir plus tôt, si – comme le suggèrent la neuropathologie, la TEP-amyloïde, et les faibles taux de Aβ42 dans le LCR – l'amyloïde commence à s'accumuler des années ou des dizaines d'années avant l'apparition du déficit cognitif léger.

L'atteinte neuronale induite par les fractions solubles d'extraits de tissu cérébral humain avec MA peut, dans certains cas, être prévenue par un anticorps monoclonal ciblant la β-amyloïde, a indiqué le Dr Selkoe. L'approche comportementale visant à modifier la biologie de la MA est également prometteuse. Une exposition quotidienne pendant huit heures de souris de type sauvage à un environnement complexe d'objets nouveaux, changeant chaque jour, fournit de l'exercice et produit un enrichissement cognitif. Ces animaux ont une résistance remarquable à la β-amyloïde.

Citant le philosophe allemand Arthur Schopenhauer, le Dr Selkoe a conclu : « Toute vérité franchit trois étapes. D'abord elle est ridiculisée. Ensuite, elle subit une forte opposition. Puis, elle est considérée comme ayant toujours été une évidence ».

Les défenseurs de la bêta-amyloïde pourraient convenir que la position de l'hypothèse n'est pas encore clairement définie dans ce processus, alors que ses détracteurs pourraient suggérer qu'elle n'atteindra jamais le statut de « vérité ».

 

Références
  1. Selkoe DJ, Hardy J. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease at 25 years. EMBO Mol Med. 2016 Jun 1;8(6):595-608.
  2. Shankar GM, Li S, Mehta TH, Garcia-Munoz A, Shepardson NE, Smith I, Brett FM, Farrell MA, Rowan MJ, Lemere CA, Regan CM, Walsh DM, Sabatini BL, Selkoe DJ. Amyloid-beta protein dimers isolated directly from Alzheimer's brains impair synaptic plasticity and memory. Nat Med. 2008 Aug;14(8):837-42.
  3. Yang T, Li S, Xu H, Walsh DM, Selkoe DJ. Large Soluble Oligomers of Amyloid β-Protein from Alzheimer Brain Are Far Less Neuroactive Than the Smaller Oligomers to Which They Dissociate. J Neurosci. 2017 Jan 4;37(1):152-163.
  4. Jonsson T, Atwal JK, Steinberg S, Snaedal J, Jonsson PV, Bjornsson S, Stefansson H, Sulem P, Gudbjartsson D, Maloney J, Hoyte K, Gustafson A, Liu Y, Lu Y, Bhangale T, Graham RR, Huttenlocher J, Bjornsdottir G, Andreassen OA, Jönsson EG, Palotie A, Behrens TW, Magnusson OT, Kong A, Thorsteinsdottir U, Watts RJ, Stefansson K. A mutation in APP protects against Alzheimer's disease and age-related cognitive decline. Nature 2012 Aug 2;488(7409):96-9.
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