Un âge d'incertitude : controverses dans l'épidémiologie de la Maladie d'Alzheimer

Dans les pays développés, la maladie d'Alzheimer (MA) est diagnostiquée plus rapidement qu’il y a vingt ans. Avons-nous cependant pu modifier le cours sous-jacent de la maladie, ou seulement la manière de la diagnostiquer ? Telle était l'une des nombreuses incertitudes épidémiologiques examinées lors d'une séance interactive portant notamment sur le paradoxe de la causalité inverse.

Selon une théorie largement répandue, le taux décroissant de démence observé dans de nombreuses - mais pas toutes - études de cohorte est dû à la réduction des facteurs de risques de maladies cardiovasculaires (MCV) tels que l'hypertension en milieu de vie, qui, selon une estimation effectuée aux États-Unis, sont responsables de 8% des démences.

Selon l'étude Framingham, une diminution de 20% des cas de démence a été observée chaque décennie depuis 1975. Cette étude fournit en outre d'amples données démontrant un meilleur contrôle de la pression artérielle et de la lipidémie, et, bien entendu, des réductions substantielles dans la proportion de fumeurs – en dépit de l'augmentation de certains facteurs de risque, notamment l'indice de masse corporelle (IMC) et le diabète.

Dans l'étude de la causalité, il vaut parfois mieux commencer par le diagnostic, puis remonter en arrière

Cependant, dans l'ensemble, les analyses des données Framingham ne soutiennent pas la théorie selon laquelle la baisse des risques de MCV sous-tend l'incidence réduite des démences, a indiqué Carole Dufouil (hôpital universitaire de Bordeaux et INSERM, France) lors du symposium. Pas plus que ces tendances ne sont expliquées par l'augmentation du nombre d'années d'enseignement formel – qui constitue une hypothèse alternative.

Quelques données démontraient cependant que l'instruction peut avoir un effet significatif. Une présentation sur les disparités raciales (voir ci-dessous) a suggéré que l'augmentation légalement obligatoire du nombre d'années de scolarité des Afro-américains dans le sud des États-Unis avait réduit la différence dans l'incidence des démences comparé aux autres groupes de la population.

Nous ne regardons pas ce que nous pensons regarder

La plupart des études épidémiologiques sur la démence identifient en effet des corrélats du développement cognitif dans l'enfance. Il ne s'agit pas simplement de démence, a déclaré Richard Jones (Alpert Medical School de la Brown University, Providence, Rhode Island, États-Unis). Le facteur le plus prédictif de performance cognitive à un stade ultérieur de la vie est la performance cognitive au début de la vie. Ainsi, les données suggèrent que le QI à l'âge de 80 ans est fortement corrélé à celui présenté à 11 ans. (Selon le professeur Jones, la valeur de r de 0,66 est exceptionnellement élevée, autant que de nombreuses corrélations test-retest.)

Plus vos capacités cognitives sont élevées au cours de vos premières années, plus le déclin doit être avancé avant de franchir le seuil clinique du diagnostic de démence. La trajectoire de la maladie relève tant du point d'intersection que de la pente.

Plus votre capacité cognitive est importante, plus longtemps vous resterez au-dessus du seuil de la démence : le QI à l'âge de 11 ans est fortement prédictif du QI à 80 ans

Il a été difficile de progresser dans les études épidémiologiques sur la prévention parce que ce que nous étudions est en fait le développement dans l'enfance. La meilleure manière de cerner le problème est d'examiner les changements au niveau intra-individuel dans des études longitudinales comme les cohortes de naissance qui ont été suivies pendant des décennies dans de nombreux pays européens.

Côté positif, ces idées présentent l'investissement dans le développement sain de l'enfant comme une composante essentielle dans la prévention de la démence.

Jennifer Manly (Columbia University, New York, États-Unis) a évoqué les données croissantes démontrant des disparités raciales dans des facteurs déterminants de la démence et son évolution, tout en émettant une réserve sur les nombreux problèmes méthodologiques rencontrés par ces études. Ceux-ci incluent la réticence de certains groupes à participer aux études ou à se présenter dans les cliniques de la mémoire, notamment en raison de la stigmatisation associée à la démence. Il existe un biais culturel potentiel dans l'évaluation fonctionnelle et les tests de la cognition comme la fluence verbale. Un biais de survie est également possible, dans la mesure où des cohortes différentes connaissent des taux différents d'abandons dus à la mortalité.

Nous n'avons probablement pas encore identifié les facteurs clés de la démence

Le défi de la causalité inverse

Les difficultés d'interprétation des données épidémiologiques ont été bien illustrées par Mika Kivimäki (University College London, Royaume-Uni). Lors de l'étude de la causalité, il vaut souvent mieux commencer par le diagnostic puis remonter en arrière – ce qui est possible dans les études longitudinales comme celle menée auprès de dix mille fonctionnaires au Royaume-Uni. Dans l'étude Whitehall, les participants présentaient des facteurs de risque qui étaient évalués tous les cinq ans depuis 1985.

Ces données ont montré que de nombreuses personnes développant une démence ont présenté des niveaux croissants de dépression au cours des six dernières années ou plus. Cependant, si nous remontons dix à vingt ans plus tôt chez ces mêmes personnes – période supposée du début de la neurodégénérescence – les niveaux de dépression ne sont pas plus élevés. Ainsi, ce qui ressemble clairement à première vue à un facteur causal se révèle sans importance.

L'IMC révèle également une histoire complexe. Au moment du diagnostic, l'IMC est inférieur chez les personnes atteintes de démence comparé à celles exemptes de la maladie ; il tend en outre à diminuer dans la période précédant le diagnostic de démence. Il faut remonter 15 à 20 ans plus tôt pour trouver une époque où l'IMC était plus élevé chez les personnes qui développeront une démence des années plus tard que le groupe élargi. La longueur du suivi est donc essentielle pour comprendre les facteurs de risques.

Plus généralement, Mika Kivimäki était enclin au même scepticisme que celui exprimé précédemment par Carole Dufouil par rapport aux causes de la diminution apparente de l'incidence de démence. Une réduction de 15-20% a été observée dans la mortalité CV standardisée par âge sur la période de 2005-2015, mais la mortalité due à la démence a baissé de moins de 3%. Ce qui est bon pour le cœur n'est donc pas nécessairement bon pour le cerveau, a-t-il déclaré. Nous n'avons probablement pas encore identifié les facteurs clés de la démence.

 

Références

Compte rendu de symposium élaboré par un correspondant de H.Lundbeck

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