Les biomarqueurs tracent la voie du prodrome à la maladie de Parkinson

Scientist conducting research in Parkinson's disease area

Des biomarqueurs fiables de haut risque offriraient la possibilité de prévenir la maladie de Parkinson pendant ce qui semble être une phase prodromique prolongée. L'hyposmie, le trouble du comportement en sommeil paradoxal, la neurodégénérescence liée à la synucléine, et un nouveau marqueur en IRM (Imagerie par résonance magnétique) -- la perte d'hyperintensité dans la partie dorsolatérale de la substance noire -- offrent tous un intérêt séduisant.

Les personnes atteintes de trouble du comportement en sommeil paradoxal (TCSP) idiopathique semblent être à haut risque de développer une maladie de Parkinson (MP) et représentent à ce titre un groupe prometteur pour la recherche de biomarqueurs. Ainsi, nous savons que le dysfonctionnement olfactif initial chez les personnes atteintes de TCSP prédit une transition sur un délai de deux à trois ans vers une maladie à corps de Lewy.

Dans l'un des développements les plus largement discutés, Werner Poewe et collègues de l'université de médecine d'Innsbruck (Australie) semblent avoir détecté un nouveau marqueur en IRM de maladie de Parkinson prodromique dans cette population à haut risque.

 

Suivre la queue d'aronde

Parmi les personnes atteintes de TCSP étudiées par le professeur Poewe et collègues, deux tiers présentaient une perte d'hyperintensité dans la partie dorsolatérale de la substance noire sur imagerie de susceptibilité magnétique à haut champ. La perte de cette caractéristique –  appelée le signe de la « queue d'aronde » -- n'a pas été observée chez les témoins en bonne santé ; cependant, elle est constatée chez les patients atteints de MP clinique.

Une étude cas-témoin de l'université de Nottingham (Royaume-Uni) a précédemment suggéré que l'absence du signe de la « queue d'aronde » avait une précision de 90% dans le diagnostic de MP. Sa disparition pourrait être associée à une teneur en neuromélanine réduite dans la substance noire.

Cependant une imagerie multimodalité serait probablement requise pour caractériser parfaitement la pathologie de la MP précoce et surveiller sa progression. Philippe Remy (Université Paris-Est de Créteil, France) a décrit des méthodes d'évaluation de la perte de cellules dopaminergiques qui pourraient être utiles aux stratégies neuroprotectrices.

 

Informations fournies par la médecine nucléaire

Tandis que l'imagerie structurale semble avoir peu à offrir dans le diagnostic précoce, tant la TEP (tomographie par émission de positons) que la TEMP (tomographie par émission monophotonique, de l'anglais  SPECT: Single photon emission computed tomography) sont prometteuses. L'utilisation de ligands du transporteur de la dopamine permet à la SPECT de tracer le captage décroissant dans la substance noire parallèlement à une maladie de sévérité croissante ; la TEP utilisant le traceur DOPA marqué au fluor 18 pour mesurer la liaison aux terminaisons dopaminergiques montre quant à elle la perte neuronale progressive des stades précoce à tardif de la maladie.

L'intervention précoce nécessite des biomarqueurs identifiant les personnes à haut risque.

 

Toxicité de l'alpha-synucléine

L'agrégation de l'alpha-synucléine semble impliquée dans plusieurs maladies neurodégénératives, dont la MP, et représente la principale composante des corps de Lewy. D'après les modèles animaux, il semble de plus en plus probable que la transmission de cellule à cellule d'alpha-synucléine mal pliée constitue le mécanisme sous-tendant la progression de la maladie, et que l'alpha-synucléine oligomérique représente l'espèce toxique. Si tel est le cas, le ciblage de cette protéine pourrait être neuroprotecteur, et son élimination sélective pourrait entraîner une restauration fonctionnelle.

Nous ne disposons pas encore de méthode de mesure de l'alpha-synucléine dans le cerveau. Cependant, les taux d'alpha-synucléine oligomérique dans le LCR et l'alpha-synucléine exosomale dans le plasma constituent des biomarqueurs prometteurs dans le diagnostic de MP, a indiqué Wassilios Meissner, de l'Institut des Maladies Neurodégénératives de l'université de Bordeaux (France) devant l'assemblée. 

Dans la mesure où la pathologie de l'alpha-synucléine n'est pas limitée au cerveau, des études sont actuellement menées afin de déterminer si sa présence dans des tissus accessibles – notamment la peau – peut être utilisée comme marqueur de MP précoce.

Les taux d'alpha-synucléine oligomérique pourraient distinguer les patients avec MP des témoins en bonne santé

 

Le tableau élargi des biomarqueurs

Le déclin cognitif dans la MP est associé à des taux accrus d'amyloïdes et de protéines tau dans le LCR. Ces marqueurs associés à l'Alzheimer peuvent donc être utiles. La recherche actuelle tente également de déterminer des marqueurs systémiques des processus inflammatoires supposés au moins partiellement responsables de la MP idiopathique et de ses variants atypiques tels que l'atrophie multisystématisée et la paralysie supranucléaire progressive.

Même lorsque les patients sont évalués par des cliniciens expérimentés dans les troubles du mouvement, environ 15% de ceux ayant un diagnostic de MP se révèlent ne pas présenter la maladie idiopathique. Au moins autant de patients présentant une MP à l'autopsie n'ont pas reçu de diagnostic de la maladie. Et au moins 30% des patients recevant un diagnostic de MP à la présentation voient ensuite leur diagnostic modifié. Telle est l'amplitude de l'incertitude diagnostique basée sur l'examen physique et l'anamnèse seuls.

Chez les personnes à haut risque, les biomarqueurs favoriseraient considérablement le diagnostic, ainsi que l'évaluation de la progression et de la réponse au traitement. Ils pourraient également nous permettre d'identifier les patients à risque de développer une MP bien avant l'apparition des symptômes classiques. Les biomarqueurs permettraient certainement d'enrichir les populations d'étude, réduisant ainsi le nombre de patients à inclure ; leurs relations causales avec la progression clinique pourraient en outre finir par être suffisamment bien établies pour qu'ils puissent constituer des critères de substitution. 

Références

Compte rendu de symposium élaboré par un correspondant de H.Lundbeck

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