De l'intestin au cerveau : l'hypothèse prion dans la maladie de Parkinson

Intestine

L'idée selon laquelle la maladie de Parkinson (MP) débute par une pathologie de l'alpha-synucléine dans l'intestin, se propageant ensuite centralement via le nerf vague, est soutenue par un ensemble croissant de preuves circonstancielles. Cependant, des pièces manquent à ce puzzle.

Peut-être prophétiquement, James Parkinson envisageait qu'un trouble intestinal pouvait constituer un précurseur potentiel de la maladie. Il était donc totalement approprié que la conférence James Parkinson – An Essay on the Shaking Palsy 1817: A Celebration of 200 Years of Progress, organisée par la International Parkinson and Movement Disorder Society, intègre une présentation d'Oscar Gershanik (Hospital Universitario Favaloro Foundation, Buenos Aires, Argentine) fournissant les derniers points de vue sur la question de savoir si la maladie débute dans l'intestin.

Il existe des preuves solides, sur la base des mutations du gène PARK1 identifiées, que l'alpha-synucléine est étroitement impliquée dans la pathogenèse de la MP.1 Actuellement, il semble qu'un repliement incorrect de l'alpha-synucléine soit spécifiquement responsable de la maladie.2

L'alpha-synucléine est largement distribuée dans le corps, mais toutes ses formes ne sont pas neurotoxiques. Cependant, les agrégats oligomériques fibrillaires interfèrent, entre autres, avec la fonction synaptique, le transport de la dopamine et la dégradation des protéines. Ils pourraient en outre constituer la matrice de l'agrégation d'alpha-synucléine endogène.

Pour que l'hypothèse d'une transmission de l'intestin au cerveau soit avérée, des preuves de la propagation de l'alpha-synucléine doivent être établies, de même que des preuves de l'origine intestinale de l'alpha-synucléine présente dans les régions cérébrales associées aux symptômes de la maladie de Parkinson.

La transmission de l'hôte au greffon suggère une propriété d'auto-propagation de l'α-synucléine similaire à celle des protéines prion

Propagation de l'alpha-synucléine pathogène

 

  • Une espèce d'alpha-nucléine préfibrillaire potentiellement toxique a été retrouvée dans et sur des vésicules extracellulaires. Cela pourrait constituer une voie de propagation de l'alpha-synucléine entre les neurones.3
  • Il existe des preuves d'une transmission de l'hôte au greffon. Des corps de Lewy se développent dans les neurones dopaminergiques fœtaux greffés dans le striatum de patients atteints de MP – suggérant une auto-propagation de l'alpha-synucléine similaire à celle des protéines prion.4
  • L'inoculation intrastriatale de fibrilles d'alpha-synucléine chez des souris non transgéniques induit une propagation d'une cellule à l'autre de la maladie à corps de Lewy, voisine de la maladie de Parkinson, et une perte progressive de neurones dopaminergiques.5 Récemment, des résultats similaires ont été observés dans des cerveaux de ouistitis.
  • Chez les singes, l'inoculation dans le striatum ou dans la substance noire d'alpha-synucléine recueillie post-mortem chez des patients atteints de la maladie de Parkinson a produit une neurodégénérescence progressive.6 Cet effet n'a pas été observé après inoculation de fractions de cerveau sans corps de Lewy prélevées post-mortem. L'alpha-synucléine des patients a déclenché une conversion de l'α-synucléine des singes en une forme pathologique. Une propagation tant antérograde que rétrograde de la pathologie a été observée vers des régions interconnectées.

La transplantation du microbiote de patients atteints de la maladie de Parkinson chez des souris a aggravé leurs symptômes moteurs

Mais cela provient-il de l'intestin ?

 

Parkinson lui-même a noté un lien entre la MP et les antécédents de constipation ; le fait que le dysfonctionnement intestinal fasse partie du prodrome non moteur a en outre été généralement démontré.

Braak et Tredici figurent parmi les auteurs les plus souvent associés à la théorie selon laquelle la maladie de Parkinson prend sa source dans le système nerveux entérique, d'où elle se propage de manière similaire aux protéines prion vers le noyau moteur dorsal du nerf vague dans le tronc cérébral inférieur, et de là vers le mésencéphale, le prosencéphale et le cortex.7

L'alpha-synucléine est excrétée physiologiquement par des neurones entériques dans la lumière intestinale. Chez la souris, cela est renforcé par les entérotoxines. Sampson et collègues ont récemment rapporté une observation notable, selon laquelle la transplantation du microbiote de patients atteints de la maladie de Parkinson – mais pas des témoins en bonne santé – chez des souris surexprimant l'alpha-synucléine aggravait leurs symptômes moteurs.8 Ces résultats ont renforcé un ensemble croissant de données démontrant que les bactéries intestinales modulent les troubles du mouvement chez la souris et pourraient constituer un facteur de risque de MP.

Les travaux de Claudio Ruffman et collègues d'Oxford (Royaume-Uni) suggèrent que la densité de coloration de l'alpha-synucléine dans les biopsies de muqueuse colique est plus forte chez les patients souffrant de la maladie de Parkinson que chez les témoins sains. De nouvelles techniques sont en cours de développement dans le but de démontrer que la protéine est présente sous une forme mal repliée, oligomérique ou fibrillaire. Cependant, les corps de Lewy sont effectivement présents dans le système nerveux entérique.

La MP est associée à une perméabilité interstitielle accrue de l'intestin. Il existe en outre des études expérimentales montrant une propagation par le nerf vague jusqu'à son noyau dorsal et dans le cerveau. Des études d'immunoréactivité de l'alpha-synucléine sur des cerveaux post-mortem fournissent des preuves de l'évolution caudo-rostrale de la pathologie.

 

Une suite d'événements malencontreux

 

Nous avons donc une chaîne d'événements se succédant comme suit : une inflammation dans l'intestin déclenchant une réponse immunitaire qui augmente la perméabilité interstitielle. Dans le cadre de la réponse de l'hôte se produit une agrégation de l'alpha-synucléine qui se propage le long du nerf vague jusqu'au cerveau.

Cela étant dit, il n'existe qu'une seule étude clinique étayant la voie de transmission suggérée. En se basant sur des registres danois, Svensson et al ont rapporté en 2015 que la vagotomie tronculaire, mais non la vagotomie supersélective, était associée à un moindre risque de développer une MP.9 Cette observation n'a cependant pas été reproduite à ce jour.

Plusieurs réserves sont en outre à prendre en compte. Premièrement, la notification des constipations dans les études rétrospectives peut être affectée par un biais de rappel. Deuxièmement, s'agissant de l'alpha-synucléine dans le système entérique, les techniques de test établies ne font pas de distinction entre les formes pathogènes et non pathogènes de la protéine : nous avons donc besoin d'un colorant spécifique aux formes pathogènes.

Troisièmement, certaines publications montrent une coloration de l'alpha-synucléine colique chez les témoins ainsi que chez les patients avec MP. Quatrièmement, la théorie de Braak d'une propagation systématique des synucléinopathies n'est pas invariablement soutenue par les données histologiques. Et enfin, de nombreuses pièces du puzzle sont toujours manquantes : nous avons notamment besoin d'études longitudinales chez l'homme démontrant que la pathologie débute effectivement dans l'intestin avant de se disséminer dans le cerveau.

Vous êtes en train de quitter Progress in Mind
Accès médecin obligatoire
Pour avoir accès, merci de nous fournir la preuve que vous êtes un professionnel de santé
Hello
Please confirm your email
We have just sent you an email, with a confirmation link.
Before you can gain full access - you need to confirm your email.
The information on this site is exclusively intented for health care professionals.
All the information included in the Website is related to products of the local market and, therefore, directed to health professionals legally authorized to prescribe or dispense medications with professional practice. The technical information of the drugs is provided merely informative, being the responsibility of the professionals authorized to prescribe drugs and decide, in each concrete case, the most appropriate treatment to the needs of the patient.
Congress
Register for access to Progress in Mind in your country