Avancées dans la recherche sur la maladie de Parkinson (MP) : un pas vers l'identification des sujets dans la phase prodromique prédisant la conversion et une possibilité de traitement modifiant la maladie

L'incidence de la maladie de Parkinson augmente. Les raisons ne sont pas connues. L'identification des personnes étant en phase prodromique de la MP pour permettre une intervention précoce afin de ralentir ou arrêter sa progression et les traitements modifiant la maladie suscitent donc un intérêt croissant. Les dernières avancées dans ces domaines ont été présentées devant une vaste assemblée à l'AAT-ADPD ( Advances in Alzheimer Therapy -Alzheimer and Parkinson Disease).

Les pesticides, les particules polluantes présentes dans l'air, l'eau et le sol, les chirurgies cérébrales et les traumatismes crâniens, de même que les infections, figurent parmi les causes suspectées responsables de l'augmentation de l'incidence de la MP en Europe occidentale et aux États-Unis, a déclaré Walter Rocca, professeur de recherche en sciences de la santé (Mayo Clinic, Rochester, États-Unis). Cependant, personne n'en connaît véritablement les raisons. Il est également possible que les causes – qui peuvent être individuelles, sociétales ou environnementales – diffèrent entre les hommes et les femmes, ou entre les personnes ayant des formes différentes de MP.

L'incidence des maladies neurodégénératives augmente

Kenneth Marek, président et chercheur senior en neurologie à l'Institute for Neurodegenerative Disorders (New Haven, États-Unis), a souligné la nature hétérogène de la MP et le fait qu'il existe probablement de nombreuses étiologies différentes.

Dans tous les cas, la neurodégénérescence sous-jacente débute plusieurs années avant la survenue des signes et symptômes cardinaux moteurs et non moteurs, a déclaré le Dr Marek, et l'intervention thérapeutique dans cette phase prodromique pourrait ralentir, voire arrêter la progression vers  la phase clinique de la MP.

Identification des personnes  en phase prodromique de la maladie de Parkinson

Les biomarqueurs utilisés pour identifier les patients étant en phase prodromique de la maladie de Parkinson potentielle incluent les mutations génétiques, le trouble du comportement en sommeil paradoxal, la dysfonction olfactive (hyposmie), le dysfonctionnement autonome (constipation, par exemple) et la présence de synucléine dans les tissus, a expliqué le Dr Marek. Cependant, une procédure de dépistage est requise, pouvant être appliquée à une large population.

La perte de l'odorat constitue un premier symptôme fréquent chez les personnes atteintes de MP ; un test olfactif, le test UPSIT (University of Pennsylvania Smell Identification Test) a donc été évalué par le Dr Marek et ses collaborateurs en tant qu'outil de dépistage préliminaire en vue d'une utilisation à grande échelle dans leur étude sur les risques associés à la maladie de Parkinson (Parkinson Associated Risk Study, PARS). Le test UPSIT, associé à un questionnaire, a été envoyé par courrier aux participants de l'étude, afin qu'ils puissent le réaliser chez eux.

L'intervention thérapeutique dans la phase prodromique de la MP pourrait ralentir ou arrêter la progression vers la phase clinique de la maladie de Parkinson.

Tous les participants identifiés comme hyposmiques par le test UPSIT et ayant accepté d'autres investigations ont été invités à la réalisation d'une imagerie du transporteur de la dopamine (DAT). Leur statut DAT à l'inclusion a ensuite été défini comme suit :

  • déficit en DAT — ≤ 65% ou moins du ratio de liaison spécifique minimum attendu pour l’âge au niveau du putamen (specific binding ratio, SBR)
  • DAT dans un intervalle indéterminé — supérieur à 65 à 80% du SBR minimum attendu pour l'âge au niveau du putamen
  • Pas de déficit en DAT — supérieur à 80% du SBR minimum attendu pour l’âge au niveau du putamen.

Deux tiers des 21 participants de l'étude, qui présentaient conjointement une hyposmie et un déficit en DAT, ont développé une MP dans les 4 ans suivant l'inclusion.1

Le Dr Marek a conclu en indiquant que la combinaison de l'hyposmie et d'un déficit en DAT est fortement prédictive d'une conversion en MP dans un délai de 4 ans.

Il semble donc que le dépistage de l'hyposmie utilisant le test UPSIT, suivi d'une imagerie DAT constituent une  méthode de dépistage de  la phase prodromique de la MP qui pourrait être appliquée à une large population.

Traitement modifiant la maladie : cibler l'alpha-synucléine via la voie du gène glucocérébrosidase 1 (GBA1)

Un facteur de risque majeur de développement de la MP réside dans une mutation du gène GBA1, a indiqué Anthony Schapira, professeur en sciences neurologiques (UCL Institute of Neurology, Londres).

Il est estimé que 5 à 10% des patients atteints de la  MP présentent une mutation GBA1, bien que tous les porteurs ne développent pas de MP ; 30% des porteurs développeront la maladie d’ici l'âge de 80 ans.2

Le mécanisme précis par lequel les mutations GBA1 majorent le risque de MP n'est toujours pas connu. Cependant, une relation bidirectionnelle réciproque a été démontrée entre l'activité de l'enzyme GBA1 (GCase) et les taux d'alpha-synucléine, a expliqué le professeur Schapira. L'alpha-synucléine est le principal constituant des corps de Lewy, qui sont des inclusions intraneuronales de protéines caractéristiques de la MP, et constitue une cible thérapeutique majeure.

La GCase est traduite dans le réticulum endoplasmique (RE), puis transportée jusqu'aux lysosomes via l'appareil de Golgi. Le dysfonctionnement des lysosomes aurait un rôle central dans la pathogenèse de la MP via la dégradation et/ou la clairance de l'alpha-synucléine.

Un moyen potentiel d'augmenter la GCase, et  par conséquent de réduire les taux d'alpha-synucléine, consiste à utiliser une protéine  chaperon ciblant la protéine mutante dans le RE avant de l'acheminer via l'appareil de Golgi vers les lysosomes, où elle  se dissocie, restaurant l'activité de la GCase.3

L'augmentation de la GCase diminue les taux d'alpha-synucléine

Le professeur Schapira et ses collaborateurs ont mené une étude de preuve de principe visant à confirmer la sécurité d'emploi d'une protéine chaperon chez 10 patients avec MP positifs pour GBA1 et 10 patients négatifs pour GBA1. L'objectif primaire était d'établir la sécurité d'emploi de la protéine chaperon et de démontrer qu'elle traversait la barrière hémato-encéphalique.

L'étude a démontré que la protéine chaperon était tolérée, et aucun problème de sécurité majeur n'a été observé. Sa concentration dans le liquide céphalo-rachidien représentait environ 10% de celle du sang, et elle accompagnait sa cible en concentration significative, au moins en périphérie.

Références
  1. Jennings D, Siderowf A, Stern M, Seibyl J, Eberly S, Oakes D, Marek K; PARS Investigators. Conversion to Parkinson disease in the PARS hyposmic and dopamine transporter-deficit prodromal cohort. JAMA Neurol. 2017;74:933-40.
  2. Migdalska‐Richards A, Schapira AHV. The relationship between glucocerebrosidase mutations and Parkinson disease. J Neurochem. 2016;139(Suppl 1):77-90.
  3. Gegg ME, Schapira AHV. The role of glucocerebrosidase in Parkinson disease pathogenesis. FEBS J. 2018 Jan 31.
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