L'activation des astrocytes pourrait-elle initier la pathologie de la Maladie d'Alzheimer 20 ans avant le diagnostic ?

Les techniques de neuroimagerie démontrent une voie physiopathologique 20 ans précédant le développement de la maladie d'Alzheimer (MA), impliquant une activation des astrocytes dans l'initiation de la pathologie de la MA, a expliqué la pionnière en neuroimagerie Agneta Nordberg, professeur en neurosciences cliniques (Karolinska Institute, Suède), à l'AAT-ADPD.

Un processus physiopathologique complexe — dépôt de β-amyloïde, puis dépôt de protéines tau, neurodégénérescence, et enfin déclin cognitif — conduit au développement de la MA clinique, a déclaré le professeur Nordberg. Il est temps désormais d'intégrer l'astrocytose et l'activation microgliale dans la cascade, a-t-elle ajouté.

L'activation des astrocytes semble impliquée dans l'initiation de la MA

L'astrocytose survient plus tôt dans l'évolution de la maladie que les dépôts de β-amyloïde et de protéines tau, et que l'hypométabolisme cérébral du glucose ; des pics précoces et tardifs d'activation microgliale sont en outre observés dans la trajectoire de la MA, a expliqué le professeur Nordberg.

Les astrocytes entourent la plaque β-amyloïde, mais sont également détectés en l'absence de plaque

Les astrocytes ont de nombreuses fonctions cérébrales, et il existe une relation métabolique et de signalisation bidirectionnelle entre les neurones et les astrocytes, a indiqué le professeur Nordberg.

Les molécules et les processus métaboliques au sein des cellules cérébrales peuvent être visualisés par TEP

Les astrocytes entourent la plaque β-amyloïde, mais sont également détectés en l'absence de plaque. Le professeur Nordberg a suggéré qu'ils pourraient être impliqués dans la régulation de la plasticité synaptique et être directement impliqués dans la captation et la dégradation de la β-amyloïde. Elle a ajouté qu'en dépit de la distribution des astrocytes dans l'intégralité du cerveau, comme la protéine tau, ils sont largement présents dans l'hippocampe.

Les microglies sont des phagocytes résidents du cerveau et médient les réponses immunitaires. Elles contrôlent et répondent à la mort neuronale et/ou aux agrégats de protéines en libérant des médiateurs inflammatoires comme l'interleukine. Le cerveau est sous la surveillance continue des microglies, a-t-elle indiqué.

L'imagerie moléculaire remodèle la compréhension de la physiopathologie de la MA

Les molécules et les processus métaboliques dans les cellules cérébrales peuvent être visualisés en neuroimagerie par tomographie par émission de positons (TEP). Le développement de traceurs – radionucléides émetteurs de positons – qui se lient à des molécules spécifiques dans le cerveau, permet de montrer le profil, l'étendue et la localisation des changements moléculaires précoces qui précèdent la MA clinique.

L'évolution physiopathologique de la MA peut être cartographiée par TEP en utilisant des traceurs. Ces techniques peuvent également être utilisées pour un diagnostic préclinique et précoce de la MA, permettant ainsi l'application rapide de stratégies thérapeutiques pour retarder voire arrêter la progression de la maladie, et pour surveiller la MA au regard du déficit cognitif associé.

La captation de glucose, les plaques β-amyloïdes, les protéines tau et la neuroinflammation constituent des cibles des traceurs TEP

Les principales cibles des traceurs TEP permettant de comprendre la physiopathologie de la MA et son évolution sont la captation du glucose, les plaques β-amyloïdes, la protéine tau et la neuroinflammation (activations astrocytaire et microgliale). Le professeur Nordberg a décrit les techniques et les résultats significatifs suivants.

L'évolution physiopathologique de la MA peut être cartographiée par TEP en utilisant des traceurs

  • La captation du glucose est mesurée à l'aide du fluorodésoxyglucose (18F-FDG). Le signal TEP du 18F-FDG est dirigé par le transport du glutamate astroglial, et le dysfonctionnement synaptique est détecté par la captation réduite du 18F-FDG. La diminution de la captation du glucose est manifeste dans la MA plus sévère.
  • Les plaques β-amyloïdes peuvent être détectées en utilisant le composé B de Pittsburgh (PiB), démontrant que les dépôts amyloïdes augmentent rapidement dans la MA prodromique.
  • Les agrégats de protéine tau hyperphosphorylée produisent les enchevêtrements neurofibrillaires caractéristiques de la MA. Des changements longitudinaux dans la protéine tau observés en utilisant le traceur 18F THK5117 montrent une augmentation au niveau cérébral dans la MA prodromique entre une évaluation initiale et un examen à 7 mois.
  • Le 11C-deutérium-L-déprényl (11C-DED), qui se lie à la monoamino-oxydase B (MAO-B), est utilisé pour détecter les astrocytes. La MAO-B, localisée sur la membrane mitochondriale externe, métabolise la dopamine, la sérotonine et la noradrénaline, et est surexprimée dans les astrocytes réactifs. Le 11C-DED a révélé une augmentation de l'astrocytose chez des patients positifs pour la β-amyloïde ayant un déficit cognitif léger, la plus haute concentration étant observée dans la MA prodromique.
  • La protéine translocatrice de 18 kDa (TSPO) est surexprimée sur les microglies activées et peut être utilisée pour détecter les microglies. Deux pics d'activation microgliale ont été détectés – un précoce et un tardif – dans l'évolution physiopathologique de la MA.

L'évolution physiopathologique de la MA

Le professeur Nordberg a mis l'accent sur le fait que certaines données suggèrent une corrélation négative entre la densité de la substance grise et l'astrocytose, avec l'hypothèse que l'astrocytose précède les dépôts β-amyloïdes. Elle a également indiqué qu'une augmentation de l'épaisseur corticale et du volume caudé, qui précède l'atrophie chez les porteurs de la mutation PSEN1, pourrait refléter le processus inflammatoire.

L'activation microgliale survient plus tard que l'activation astrocytaire, et constitue une inflammation précoce indépendante des plaques, a déclaré le professeur Nordberg.

La compréhension de l'évolution physiopathologique de la maladie est possible grâce à la TEP multi-traceur dans la MA à transmission autosomique dominante :

  • l'astrocytose est plus importante chez les porteurs présymptomatiques que chez les porteurs symptomatiques
  • Les dépôts amyloïdes sont plus importants et la captation de glucose est inférieure chez les porteurs symptomatiques comparé aux porteurs présymptomatiques

Le professeur Nordberg a indiqué que les β-amyloïdes et les protéines tau s'accumulent au fil du temps dans la forme autosomique dominante de la MA. Aucun dépôt de β‑amyloïde ni de protéine tau n'est détecté chez les patients approchant de 30 ans, mais ces dépôts sont détectés en quantité croissante avec l'âge, à l'approche de la cinquantaine.

L'astrocytose est une cible potentielle de nouvelles interventions thérapeutiques

Le professeur Nordberg a conclu sa présentation en suggérant que l'évolution de la MA débute jusqu'à 20 ans avant la MA clinique par un pic d'astrocytose, qui s'affaiblit avant le diagnostic. Cela est suivi par des dépôts β-amyloïdes, puis par le premier pic d'activation microgliale. Le dépôt subséquent de protéine tau est suivi d'une neurodégénérescence et d'un déclin cognitif ultérieur. L'activation microgliale connaît un nouveau pic après le diagnostic de MA

L'astrocytose initialement prononcée, puis déclinante dans la MA avec la progression de la maladie, contrastant avec l'augmentation de la charge de β-amyloïde, suggère que l'activation astrocytaire est impliquée dans l'initiation de la pathologie de la MA. Elle pourrait donc constituer la cible potentielle de nouvelles interventions thérapeutiques.

 

 

Références
  1. Rodriguez-Vieitez E and Nordberg A. Imaging Neuroinflammation: Quantification of Astrocytosis in a Multitracer PET Approach. Methods Mol Biol. 2018;1750:231-251.
  2. Rodriguez-Vieitez E, Saint-Aubert L, Carter SF, Almkvist O, Farid K, Schöll M, Chiotis K, Thordardottir S, Graff C, Wall A, Långström B, Nordberg A. Diverging longitudinal changes in astrocytosis and amyloid PET in autosomal dominant Alzheimer's disease.  Brain. 2016 Mar;139(Pt 3):922-36.
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