Boom ou échec des biomarqueurs : l’hétérogénéité de la maladie de Parkinson freine-t-elle notre quête ?

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Nous devrions unir nos forces, harmoniser les protocoles de recueil de données et accepter la nécessité d’associer de multiples marqueurs si nous souhaitons faciliter le diagnostic de la maladie prodromique et prédire la progression, avance Daniela Berg de l’Université Christian Albrechts à Kiel, en Allemagne.

Si nous suivons le schéma de neurodégénérescence progressive sur plusieurs années, nous observons une période prolongée durant laquelle des symptômes largement non-moteurs commencent à apparaître, avant que la perte neuronale soit suffisante pour provoquer des symptômes moteurs clairs conduisant au diagnostic clinique. 

Les marqueurs qui permettent de suivre cette progression recouvrent tant la biologie de la maladie que les processus pathologiques sous-jacents : ils comprennent donc des signes et symptômes non moteurs (et moteurs précoces), ainsi que des marqueurs d’imagerie et biochimiques. En outre, les risques de développer une maladie de Parkinson (MP) prodromique peuvent en partie être attribués à des mutations génétiques et à des expositions environnementales, et ils dépendent également de l’âge et du sexe.

Les difficultés sont claires, comme l’a indiqué Daniela Berg lors de la récente conférence « James Parkinson – An Essay on the Shaking Palsy 1817 : A Celebration of 200 Years of Progress », organisée par l'International Parkinson and Movement Disorder  Society (MDS).  Un élément essentiel à prendre en compte est l’hétérogénéité de la MP, tant avérée que prodromique.

Si un diagnostic clinique de MP (dans toute sa variabilité phénotypique) est une destination commune à laquelle mènent de nombreuses voies pathogénétiques, il sera complexe de trouver des marqueurs pour suivre l’évolution de la maladie le long de chaque parcours pouvant aboutir à un diagnostic.

Et si la maladie de Parkinson n’était pas une entité unique, mais un ensemble de troubles liés ?

 

Associer des marqueurs

Il existe également des soucis spécifiques tels que l’existence d’instruments différents pour évaluer les symptômes non moteurs, aucun d’entre eux n’étant universellement accepté. Il est très probable que nous continuerons de devoir utiliser un ensemble de marqueurs, plutôt que de nous appuyer sur un marqueur de référence unique et définitif. Ainsi, la présence d’un trouble du comportement en sommeil paradoxal, bien que clairement pertinente, doit encore être complétée par des éléments complémentaires tels que des déficits olfactifs, une constipation, une somnolence diurne ou encore un dysfonctionnement moteur léger.

Ceci dit, des progrès sont en cours. Le récent article de la MDS portant sur les critères de recherche pour la maladie de Parkinson prodromique utilise des statistiques bayésiennes pour estimer la contribution apportée par l’ajout séquentiel de facteurs de risque et de marqueurs non moteurs au diagnostic d’une MP prodromique probable, définie comme une certitude de 80 % ou plus quant à la présence de la maladie.1

 

Fluides corporels

S’agissant des marqueurs issus de fluides corporels, nous ignorons si des marqueurs de stress oxydatif ou de fonction immunitaire ou encore des taux de facteur de croissance dans le LCR reflètent de manière fiable les processus à l’œuvre dans le cerveau. Les résultats restent à ce jour disparates, mais certains marqueurs sanguins semblent assez prometteurs, notamment la mesure de l’ARNm et des taux plasmatiques de l’apolipoprotéine A1 (ApoA1), par exemple. Des taux faibles de cette protéine ont été associés à un âge d’apparition plus précoce et à une plus grande sévérité des symptômes moteurs de la MP, ce qui en fait un possible marqueur longitudinal de progression.2

Nous avons besoin de marqueurs pour faciliter le diagnostic de la MP prodromique, mais aussi de marqueurs de progression   

Étant donné qu’une agrégation pathologique de protéines est caractéristique de la maladie de Parkinson, la protéomique est une voie évidente à explorer. Mais 27 études ont identifié une diversité déroutante de marqueurs différents, dont le nombre dépasse 500. D’autre part, LeWitt et ses collègues ont récemment publié des données issues du groupe DATATOP, qui laissent penser que le profilage métabolomique séquentiel de patients atteints de MP précoce pourrait fournir une signature biochimique fortement associée à la progression de la maladie.3

 

Hétérogénéité sur le plan histologique et génétique

Parmi les marqueurs histologiques, on espère que les dépôts d’alpha-synucléine dans un tissu aisément accessible, tel que la peau, pourront s’avérer utiles. Tolosa et Vilas ont suggéré que la présence d’alpha-synucléine phosphorylée dans des fibres nerveuses cutanées pourrait permettre de différencier la maladie de Parkinson d’autres affections telles que, notamment, une atrophie multisystématisée.4

Mais l’on constate encore une fois une absence globale de cohérence dans la littérature. Ce manque de cohérence pourrait s’expliquer par les différentes méthodes utilisées pour le prélèvement, le traitement et l’analyse des tissus. Mais une autre possibilité plus inquiétante existe, celle que la maladie de Parkinson ne soit pas une entité unique mais un ensemble de troubles proches, définis peut-être par des éléments génétiques hétérogènes, et caractérisés certainement par des âges d’apparition extrêmement variables.

Alberto Espay, de l’Université de Cincinnati, a avancé que la MP pourrait recouvrir en fait quelque vingt maladies différentes. Si cette assertion est exacte, ne serait-ce qu’en partie, notre quête de biomarqueurs pourra s’avérer longue et semée d’embûches.5 Si nous voulons parvenir à développer des agents neuroprotecteurs plutôt que de simples traitements symptomatiques, la neurologie devra peut-être suivre la même voie que l’oncologie, qui a dû œuvrer pendant quarante ans pour passer des premiers agents cytotoxiques à des agents ciblant des lésions moléculaires spécifiques.

Comme point de départ, Espay a suggéré de différencier les critères de diagnostic selon trois niveaux distincts : un étage clinique qui consiste à réunir les critères diagnostics de la MDS ; un étage pathologique où il faut pouvoir mettre en évidence la présence d’alpha-synucléine dans la substance noire ; et un troisième étage, génétique et moléculaire, où il s’agit de démonter la présence d’une anomalie associée à la MP, telle qu’une mutation LRRK2.

Les articles consacrés aux biomarqueurs de la maladie de Parkinson sont légion : plus de 400 à ce jour. Mais cela ne suffira pas pour nous faire entrer dans l’ère de la médecine de précision. Il y a cependant matière à espérer car 44 cohortes cliniques sont actuellement à l’étude à travers le monde, portant sur un nombre total de quinze mille patients.  Si les informations issues de ces diverses initiatives pouvaient être rassemblées, nous serions mieux placés pour commencer à stratifier les patients en fonction des processus pathogénétiques probables, tels qu’une implication mitochondriale, ou des marqueurs inflammatoires, ou une présentation clinique avec dominance des symptômes moteurs ou non moteurs.

 

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