À quel point l’inhibition de la cholinestérase est-elle bénéfique, et chez quels patients ?

De nouvelles données laissent penser que l’inhibition de la cholinestérase dans la maladie d’Alzheimer (MA) au stade prodromique réduit le taux annuel d’atrophie cérébrale. Elles indiquent également quels patients traiter, à quel stade de la maladie, et expliquent pourquoi les neurones cholinergiques du prosencéphale basal comptent parmi les neurones les plus vulnérables et les plus précocement affectés. Ces questions ont été discutées à l’occasion d’un symposium du Congrès AAT-ADPD (Advances in Alzheimer’s and Parkinson’s Therapies) auquel un public nombreux a assisté. Les inhibiteurs de la cholinestérase présentent un bon rapport coût-efficacité mais restent largement sous-utilisés dans la maladie d’Alzheimer, selon Ezio Giacobini, de l’Université de Genève en Suisse.

L’hypothèse de la déficience cholinergique comme cause des symptômes de la maladie d’Alzheimer se fonde sur la corrélation entre la perte d’innervation cholinergique dans le cortex cérébral des patients et l’atteinte cognitive.

Les neurones possédant de longues projections axonales et des arbres nombreux affichent une vulnérabilité neuronale sélective (VNS) à la pathologie MA, selon Taylor Schmitz, de l’Institut neurologique de Montréal au Canada. L’arborisation complète d’un neurone humain peut mesurer jusqu’à 100 mètres de long. Selon le Professeur Schmitz, la VNS pourrait s’expliquer par un stress oxydatif accru et une accumulation accrue de protéines endommagées telles que la protéine Tau phosphorylée.

Les neurones cholinergiques du prosencéphale basal sont-ils les premiers affectés par la pathologie MA ?

Selon l’hypothèse qui postule une vulnérabilité neuronale sélective, étayée par les récents travaux soumis pour publication par des collègues du Professeur Schmitz, les neurones cholinergiques du prosencéphale basal et leurs vastes projections pourraient compter parmi les  neurones les plus vulnérables et affectés le plus tôt dans la maladie d’Alzheimer.

Utiliser la juste posologie en fonction du stade de la maladie

Les inhibiteurs de la cholinestérase (ICh) augmentent les taux d’acétylcholine et améliorent la transmission cholinergique. Ils se montrent bénéfiques chez les patients présentant une MA légère à modérée ou sévère, en particulier pour améliorer l’attention et la mémoire, selon le Professeur Giacobini.

Les effets symptomatiques des ICh dans la maladie d’Alzheimer sont maximisés par l’utilisation de la juste posologie selon le stade de la maladie, a-t-il indiqué, et ces bénéfices peuvent également être observés chez les patients au stade prodromique.

Moins de 50 % des patients atteints de MA se voient prescrire des ICh, en dépit de leur bon rapport coût-efficacité

Le Professeur Giacobini a souligné que moins de 50 % des patients souffrant de la maladie d’Alzheimer se voient prescrire des ICh et qu’aux États-Unis, 82 % des médecins de premier recours ont une attitude ambivalente ou négative envers leur utilisation, malgré leur bon rapport coût-efficacité : chaque mois supplémentaire de traitement par ICh abaisse d’1 % le coût total des soins toutes causes confondues pour les patients atteints de MA, retardant notamment leur placement en maison de santé.

Les non-répondeurs initiaux aux ICh affichent un taux plus faible de déclin cognitif sous traitement

La plupart des recommandations cliniques préconisent de cesser le traitement par ICh chez les patients qui ne montrent pas de réponse initiale au traitement, mais ce conseil est contredit par les résultats d’une récente étude de Patrizia Mecocci, de l’Université de Pérouse en Italie, et ses collègues. Une étude longitudinale rétrospective en « vie réelle » portant sur 628 sujets âgés traités par des ICh sur 3 ans a montré que, comparativement aux répondeurs initiaux :

· Les non-répondeurs initiaux affichaient un rythme plus lent de déclin cognitif avec un déclin annuel moyen mesuré par le test MMSE (Mini-Mental State Examination) de 1,0 point contre 1,6 points (p < 0,0001)

· Les non répondeurs de la tranche d’âge « old-old » (≥ 76 ans) présentaient un rythme significativement plus lent de déclin cognitif (p < 0,0001) et fonctionnel (p < 0,0001)1

 

 

Les ICh pourraient préserver la morphologie cérébrale liée au système cholinergique

Les ICh pourraient réduire le taux annuel d’atrophie cérébrale dans la maladie d’Alzheimer prodromique

Une dénervation précoce et substantielle au sein du système cholinergique du prosencéphale basal (SCPB) est observée dans la maladie d’Alzheimer (MA). Ainsi, le SCPB peut être considéré comme un critère d’évaluation de substitution dans les essais cliniques sur la MA pré-démence, selon Enrica Cavedo de l’Université de la Sorbonne à Paris, en France.

Des études de neuro-imagerie récentes réalisées sur le SCPB et sur des zones plus étendues du cerveau laissent penser que l’utilisation des ICh au stade prodromique de la MA réduit le taux annuel d’atrophie au sein de régions cérébrales principales impliquées dans la progression de la MA, a indiqué le Dr Cavedo. L’utilisation d’ICh pourrait donc préserver la morphologie cérébrale liée au système cholinergique, a-t-elle ajouté.

Références
  1. Boccardi V et al. J Alzheimers Dis. 2017;56:239-248.
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