Les modèles animaux ont-ils un intérêt dans la modélisation des maladies neuropsychiatriques ?

Intérêts de la recherche translationnelle

Les épisodes dépressifs caractérisés (EDC) sont la deuxième cause de morbidité dans le monde avec des conséquences socio-économique évidentes pour nos sociétés (Disease et al, 2016; Sobocki et al, 2006). En Europe, les données épidémiologiques et économiques combinées sur les EDC ont révélé qu'il s'agissait du trouble du cerveau le plus coûteux avec une estimation du coût correspondant à 1% de l'économie totale de l'Europe (Sobocki et al, 2006).

Le traitement de première intention des EDC repose sur une approche pharmacologique, par le biais des antidépresseurs. Pourtant, il existe une grande hétérogénéité dans la réponse au traitement antidépresseur. Environ la moitié des patients traités avec des antidépresseurs ne répondent pas et que 20 à 30% d’entre eux ne répondent toujours pas après deux interventions pharmacologiques, définissant ainsi la résistance au traitement (Johnston et al, 2019).

Dans une revue récente de la littérature, Herzog et collaborateurs font le constat suivant : « il n’existe pas de biomarqueurs disponibles pour prédire la réponse au traitement, l'état de la maladie ou prédire la réponse individuelle au traitement ou tout simplement l’état de la maladie » (Herzog et al, 2018). Il en résulte donc pour le patient que le médicament antidépresseur le plus adéquat en terme d’efficacité ne peut actuellement être identifié que par empirisme. Ce constat étant fait, il est sans doute urgent de renforcer une recherche translationnelle avec pour idée de mieux comprendre les mécanismes neurobiologiques des EDC, identifier des biomarqueurs de la pathologie et de la réponse. Pour cela, l’utilisation du modèle animal semble un pré-requis indispensable.  

La souris, un modèle expérimental bien établi

Les génomes humain et murin contiennent environ 3,1 milliards de paires de bases Les souris et les humains partagent pratiquement le même ensemble de gènes (https://www.genome.gov/10001345/importance-of-mouse-genome/). En moyenne, les régions codantes des génomes de souris et d’humain sont identiques à 85% pour atteindre 99% pour certains gènes. Pourtant, l’utilisation des animaux afin de modéliser des maladies complexes telles que les EDC est parfois remise en cause. En effet, il peut être difficile de concevoir que des espèces de rongeurs comme la souris pourraient permettre d’étudier les mécanismes neurobiologiques d’une pathologies aussi complexe que les EDC avec une grande diversité de symptômes. D’un autre côté, s’abstenir de réaliser de la recherche pré-clinique au profit d’une utilisation unique d’échantillons biologiques humain a ses limites. Par exemple, les échantillons de cerveau post-mortem humains souffrent de nombreuses variables telles que la variation du pH, la dégradation des molécules ou le biais dû à l'âge (Herzog et al, 2018). Les modèles animaux et donc la souris présentent l’avantage d’un haut niveau de standardisation (Herzog et al, 2018). Travailler avec des cohortes d'animaux standardisées peut aider à minimiser les biais, à traiter des échantillons plus grands et permettent un accès illimité à l'organe d'intérêt, à savoir le système nerveux central. Par ailleurs, il est également possible d’étudier expérimentalement la fonction de gènes chez la souris et donc de reproduire et d’imiter l’effet des modifications de l’ADN survenant dans des maladies humaines.

Du test prédictif au modèle animal

Pendant des années, le « gold » standard des études pré-cliniques en psychopharmacologie était le test de la nage forcée (Forced Swim Test, FST) (Porsolt et al, 1977). Développé initialement pour cribler de nouvelles molécules à visée antidépressive, il a peu à peu été utilisé comme modèle de dépression. Pourtant, la communauté scientifique est aujourd’hui d’accord pour reconnaître que le FST n’est pas un modèle animal de dépression et doit être utilisé uniquement comme un test de criblage. La définition d’un modèle animal est au cœur de la problématique. D’ailleurs, une session à part entière sur le thème de l’importance des modèles animaux dans les pathologies psychiatriques a été organisée dans le cadre du 57ème congrès du collège américain de Neuropsychopharmacologie (ACNP). Parmi le panel de scientifiques présents, le Dr Joshua Gordon, directeur du National Institute of Mental Health a insisté sur les critères de validité qui définissent un modèle animal. Un modèle animal est une situation expérimentale dans laquelle un système simple représente un autre système complexe moins immédiatement accessible à la connaissance, impliquant de ce fait un compromis réductionniste. Le modèle animal idéal devrait permettre d’identifier correctement les antidépresseurs de différentes classes pharmacologiques, sans faux-positifs, ni faux-négatifs (Willner, 1984). Ainsi, comme le mentionnait le Pr Eric Nestler, directeur du Friedman Brain Institute de la Icahn School of Medicine du Mount Sinai à New York, même si aucun modèle, quel qu’il soit ne peut examiner tous les symptômes des EDC chez l’Homme, nous ne pouvons pas nous en affranchir. On ne saurait modéliser les maladies mentales par des neurones induits ou de la glie de patients. D’ailleurs, serions-nous prêts, sur la base de résultats positifs dans des tests de culture in vitro à se lancer dans un essai clinique ? cela paraît peu probable.

Comme le précise le Pr Nestler lors de ce symposium de l’ACNP, il faut reconnaître que ces dernières années, un travail remarquable a été effectué sur la modélisation des tests comportementaux (Berton and Nestler, 2006). Nous retrouvons ainsi des modèles de stress répété (le stress modéré chronique imprédictible ; la défaite sociale ; l’isolement social), le stress pendant le développement (la séparation maternelle), le stress pharmacologique (le modèle basé sur l’administration de corticostérone).

 

Repenser le paradigme d’évaluation des modèles animaux à l’aide d’échelle d’émotionalité.

Le modèle est donc à distinguer du test comportemental. Le test pourrait se résumer à un symptôme. Il est donc primordial d’élargir le phénotypage des modèles animaux non pas à un test, mais à plusieurs tests comportementaux. C’est ainsi que l’équipe du Dr Sibille a développé un outil statistique, à partir d’une analyse en « z-score » capable de regrouper les résultats de plusieurs tests comportementaux prédictifs d’une activité anxiolytique, antidépressive ou anhédonique et de livrer à travers une valeur chiffrée un indice global de l’état émotionnel de l’animal (Guilloux et al, 2011). En utilisant cette échelle avant et après traitement antidépresseur dans un modèle de dépression, il est ainsi possible de non seulement obtenir une valeur prédictive de l’activité de la molécule mais aussi de distinguer les animaux répondeurs des non-répondeurs. Associé au prélèvement sanguin sous mandibulaire chez la souris (Mendez-David et al, 2013), il est facilement envisageable d’identifier des marqueurs de réponse aux antidépresseurs et pouvoir ensuite les valider en clinique.

 

Conclusions : les forces et les faiblesses légitimes des modèles animaux doivent être prises en compte.

Un des points importants qui est ressorti à l’issue du symposium sur les modèles animaux de dépression lors du 57ème congrès de l’ACNP, est le fait qu’il n’existe pas un modèle animal de dépression mais plutôt un modèle animal pour l’étude de la dépression. Au final, comme en clinique, il faut se poser les bonnes questions. La question est-elle pertinente ? L'étude répondra-t-elle à la question ? Est-ce que j’utilise le bon modèle pour répondre à la question posée ? Il ne faut pas se cantonner à un seul modèle et à une seule espèce. En effet, l’amélioration des connaissances peut nécessiter plusieurs systèmes expérimentaux et la comparaison entre les espèces est cruciale.

Références

Berton O, Nestler EJ (2006). New approaches to antidepressant drug discovery: beyond monoamines. Nat Rev Neurosci 7(2): 137-151.

 

Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, Chaimani A, Atkinson LZ, Ogawa Y, et al (2018). Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet 391(10128): 1357-1366.

 

Disease GBD, Injury I, Prevalence C (2016). Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 310 diseases and injuries, 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet 388(10053): 1545-1602.

 

Guilloux JP, Seney M, Edgar N, Sibille E (2011). Integrated behavioral z-scoring increases the sensitivity and reliability of behavioral phenotyping in mice: relevance to emotionality and sex. J Neurosci Methods 197(1): 21-31.

 

Herzog DP, Beckmann H, Lieb K, Ryu S, Muller MB (2018). Understanding and Predicting Antidepressant Response: Using Animal Models to Move Toward Precision Psychiatry. Front Psychiatry 9: 512.

 

Johnston KM, Powell LC, Anderson IM, Szabo S, Cline S (2019). The burden of treatment-resistant depression: A systematic review of the economic and quality of life literature. J Affect Disord 242: 195-210.

 

Mendez-David I, El-Ali Z, Hen R, Falissard B, Corruble E, Gardier AM, et al (2013). A method for biomarker measurements in peripheral blood mononuclear cells isolated from anxious and depressed mice: beta-arrestin 1 protein levels in depression and treatment. Front Pharmacol 4: 124.

 

Porsolt RD, Bertin A, Jalfre M (1977). Behavioral despair in mice: a primary screening test for antidepressants. Arch Int Pharmacodyn Ther 229(2): 327-336.

 

Sobocki P, Jonsson B, Angst J, Rehnberg C (2006). Cost of depression in Europe. J Ment Health Policy Econ 9(2): 87-98.

 

Willner P (1984). The validity of animal models of depression. Psychopharmacology (Berl) 83(1): 1-16.

 

 

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