Aventures épigénétiques dans la transcription de l'alpha-synucléine

Il y a trente ans, la majeure partie du génome a été décrite comme "ADN poubelle"* relique inutile de l'evolution. Comme les temps ont changé ! Nous commençons aujourd'hui à comprendre ce que cette partie de  l'ADN fait et cela est simplement fascinant. L'épigénétique - l'étude du contrôle de la transcription des gènes - fournit déjà une quantité considérable d'informations dans les études en laboratoire actuelles, comme cela a été découvert au cours d'une session à thème au Movement Disorder Society 2018.

Dans un aperçu de l'épigénétique et de son impact sur la neurodégénérescence, Tiago Outeiro, chercheur à l'université de Gottingen en Allemagne, a expliqué qu'un nombre croissant de preuves existait à présent permettant de relier les altérations épigénétiques - comprenant l'état de méthylation de l'ADN, la modification des histones et l'altération de l'expression des micro-ARN - au développement de troubles neurologiques. Cependant, il reste encore beaucoup à faire dans ce domaine en pleine expansion et il est nécessaire d'effectuer des études exhaustives de modulation épigénétique sur différentes régions du cerveau et d'analyser plusieurs gènes liés à la maladie.

Il existe maintenant des preuves reliant les altérations épigénétiques - comprenant l'état de méthylation de l'ADN, la modification des histones et l'expression des micro-ARN - au développement de troubles neurologiques

Ce qui s'ouvre devant nous est l'espoir que certaines des modifications épigénétiques découvertes pourraient devenir des cibles thérapeutiques utiles, des biomarqueurs précoces ou des cibles pour des traitements épigénétiques tels que les agents déméthylants de l'ADN et les inhibiteurs de la désacétylation des histones.

Alpha synucléine dans le noyau - fait ou artefact

L'alpha synucléine (α-Syn) est l'un des acteurs pathogènes responsables de la maladie de Parkinson (MP). Cependant, le mécanisme qui sous-tend son implication commence seulement à être compris. En effet, jusqu'à récemment, la présence de l'α-Syn dans le noyau était considérée comme un artefact.

Ce qui apparaît maintenant, c'est que l'α-Syn peut se retrouver dans le noyau des cellules humaines et interagit bien avec l'ADN. En outre, il semble que l'α-Syn modulerait l'expression des gènes via des interactions avec l'ADN et la modulation de l'acétylation des histones.1 Forcer le passage de l'α-Syn du cytosol vers le noyau modifierait son expression génique et réduirait sa toxicité par rapport aux contrôles.

La localisation nucléaire de l'α-Syn serait affectée par la phosphorylation sur la sérine 129. Ainsi, la localisation subcellulaire et l'état de phosphorylation moduleraient l'effet de l'α-Syn sur la transcription et sa toxicité.

Le fait que des mécanismes épigénétiques soient en jeu ici suggère un mécanisme potentiel permettant d'inverser ou d'atténuer l'accumulation d'α-Syn.

Éléments génétiques non codants

D'autres chercheurs ont adopté une approche différente pour la correction des variants génétiques dans des modèles expérimentaux tels que la surexpression de l'α-Syn, comme Menno Creyghton, chercheur à l'Hubrecht Institue aux Pays-Bas, l'a expliqué tout en donnant un aperçu des éléments génétiques non codants et de leur impact sur la neurodégénérescence.

En particulier, le Dr Creyghton a décrit l'activité d'amplificateurs génétiques (enhancers). Il s'agit de séquences d'ADN cis-activatrice qui peuvent amplifier la transcription génique. La bonne nouvelle est que 400 000 de ces éléments élargiraient l'espace mutationnel au-delà des gènes. Cela permettrait d'augmenter la variation entre les individus et, par conséquent, de guider l'évolution en stimulant ou en diminuant l'expression des gènes, voire en l'activant ou en l'inhibant, selon la position où un amplificateur est situé. Ils sont ce qui fait de nous des êtres humains.

Pour étudier un effet, utiliser le bon tissu au bon moment

Bon tissu - bon moment

La mauvaise nouvelle de ces éléments est qu'ils génèrent de modestes effets dépendant du contexte et devant être étudiés dans le bon environnement. Cela signifie qu'un effet doit être étudié dans le bon tissu au bon moment. C'est-à-dire que non seulement les modèles animaux seront inadaptés pour les travaux de recherche, mais aussi que les tissus humains précis impliqués dans la pathologie de la maladie doivent être utilisés. Sujet délicat.

Propriétés des amplificateurs2

·         Fonctionnent de manière indépendante de l'orientation et à diverses distances de leurs promoteurs cibles

·         Dispersés à travers le génome non codant

·         Emplacement par rapport à leur gène cible très variable (en amont, en aval, dans les introns)

·         N'agissent pas nécessairement sur les gènes les plus proches d'eux et certains peuvent réguler plusieurs gènes

·         Difficiles à identifier car leur code de séquence génétique est mal connu

·         Leur activité est limitée à :

  •        Un type particulier de tissu ou de cellule 
  •        Un moment de la vie
  •        Un environnement spécifique

·         Leur découverte est un défi !

Un amplificateur identifié dans la MP

Il est donc d'autant plus remarquable que Soldner et coll. aient été en mesure d'identifier un variant de risque commun associé à la MP dans un élément amplificateur régulant l'expression de l'α-Syn. Leurs résultats suggèrent que la dysrégulation de la transcription de l'α-Syn serait associée à la liaison spécifique de facteurs de transcription spécifiques du cerveau identifiés comme Emx2 et Nkx6.1. Encore une fois, il y a espoir que cette dysrégulation puisse être corrigée.3

Futurs traitements paraissant prometteurs

Wim Mandemakers, chercheur a l'université Erasmus de Rotterdam aux Pays-Bas, a conclu ce symposium thématique en considérant les implications thérapeutiques de l'épigénétique et des éléments modulateurs non codants. Un volume considérable de travaux précliniques s'est déjà accumulé dans laquelle la méthylation de l'ADN, l'acétylation des histones et les micro-ARN (miARN) ont été ciblés dans la manipulation de l'expression des gènes qui seraient impliqués dans la MP.

Les Norvégiens préviendraient-ils la MP ?

Aucun de ces travaux n'a encore fait l'objet d'essais cliniques bien que l'approche de Mittal et coll. ait donné quelques résultats intéressants. Après avoir mené un programme de criblage de composés régulant l'expression de l'α-Syn, ils ont noté que plusieurs agonistes des récepteurs β2-adrénergiques permettraient de réduire l'expression de l'α-Syn. En examinant les antécédents médicaux de 4 millions de Norvégiens, ils ont constaté que ceux prenant des agonistes des récepteurs β2-adrénergiques présentaient un risque réduit de développer la MP. En revanche ceux prenant des antagonistes des récepteurs β2-adrénergiques, présentaient un risque accru de développer la MP. 4

 *  le terme "ADN poubelle" a été inventé en 1972 par Susumu Ohno dans le cadre de ses travaux sur le rôle des gènes et la duplication des génomes.

 

Références
  1. Pinho R et al. Hum Mol Genet Sept 2018 epub
  2. Pennacchio et al. Nat Rev Genet 2013;14:288-295
  3. Soldner et al. Nature 2016;533:95-99
  4. Mittal et al. Science 2017;357:891-898
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