Vulnérabilité et résilience vis-à-vis de la maladie d'Alzheimer

Le stress au début de la vie aggrave la pathologie de la maladie d'Alzheimer (MA), un épanouissement au début de la vie a contrario confère une résistance. Les recherches sur le modèle murin de la protéine précurseur de l'amyloïde (APP) nous aident à comprendre les mécanismes qui sous-tendent la vulnérabilité et la résilience vis-à-vis de la MA, des événements environnementaux à la complexité de la signalisation synaptique.

Priver des souris de litière et de matériaux de nidification ne crée pas des conditions extrêmement difficiles, mais suffit à modifier le comportement maternel à l'égard des petits et ce stratagème peut être utilisé pour modéliser le stress au début de la vie (early life stress, ELS).

Même une courte période d'ELS (entre les jours post-partum 2 et 9) réduit le gain de poids et augmente les niveaux d'hormones de stress. Ces changements sont inversés peu après la fin du stress. Mais il y a des conséquences à long terme : les effets de l'ELS peuvent être observés dans la sensibilité à la pathologie d'Alzheimer, l'altération de la fonction synaptique et les troubles de l'apprentissage des tâches dépendant de l'hippocampe lorsque les animaux transgéniques APP/PS1 sont âgés de six et même douze mois, comme l'a affirmé Harmen Krugers, de l'Université d'Amsterdam aux Pays-Bas, lors de la session de l'ECNP sur la vulnérabilité du cerveau dans la MA.

Dans une étude récente, il a été démontré que l'ELS avait un effet spécifique sur les neurones de l'hippocampe, altérant le ratio des courants postsynaptiques excitateurs transmis via les récepteurs NMDA et AMPA ainsi que la probabilité de libération de glutamate.1

Le stress au cours de la semaine suivant la naissance dans les modèles animaux de MA affecte la fonction synaptique et l'apprentissage un an plus tard.

Le traitement à court terme par un antagoniste du récepteur des glucocorticoïdes chez des animaux « d'âge moyen » a donné lieu à des niveaux inférieurs de bêta-amyloïde et prévenu les déficits cognitifs induits par l'ELS observés chez les animaux non traités.2

Le modèle APP fonctionne également pour les expériences positives.

Le corollaire est que les expériences positives au début de la vie ont des effets protecteurs en rapport avec notre compréhension de la MA. Séparer brièvement un souriceau de sa mère conduit à une amélioration des soins maternels lorsqu'ils sont réunis. Un an plus tard, les petits ayant connu des soins enrichis ne présentent pas les troubles de l'apprentissage observés chez les souris transgéniques APP témoins et ont moins de plaques amyloïdes dans l'hippocampe.3 La pathologie amyloïde dans l'amygdale n'est pas affectée.

Une question intéressante est de savoir si des expériences d'apprentissage spécifiques peuvent rendre les synapses moins vulnérables au déclin lié à la MA.

La manipulation de la fonction synaptique peut améliorer l'apprentissage et la mémoire.

C'est précisément au niveau de la synapse que Shira Knafo, de l'Université du Pays basque à Bilbao en Espagne, a contribué à la session. Comme décrit par Dennis Selkoe il y a quelques années, la MA est essentiellement un état de défaillance synaptique, a-t-elle expliqué. Alors, pouvons-nous contourner l'amyloïde et traiter directement la fonction synaptique ?

Elle met l'accent sur la voie PIP3 et démontre que l'utilisation d'un inhibiteur de PTEN - mieux connu en oncologie en tant que suppresseur de tumeur - peut sauver les souris APP/PS1 des déficits cognitifs qu'elles connaissent autrement. Dans le modèle de souris APP, un nouveau peptide qui empêche l'interaction entre les protéines PTEN et PDZ au niveau des synapses pendant l'exposition à l'amyloïde prévient les déficits de mémoire observés par rapport aux animaux témoins.4

Des personnes ne présentant aucun symptôme de démence ont parfois le cerveau rempli d'amyloïde.

L'objectif global est de révéler les mécanismes moléculaires du dysfonctionnement synaptique induit par l'amyloïde et de suggérer des cibles potentielles en aval.5 C'est également le cas chez les humains. Il y a des cerveaux soumis aux banques de cerveaux comme « témoins normaux » qui doivent être rejetés parce qu'ils sont également remplis d'amyloïde. Nous en sommes encore au début de la compréhension des facteurs responsables de cette résistance.

Références
  1. Pillai AG et al. Neuropharmacology 2018;133:307-318.
  2. Lesuis SL et al. Tansl Psychiatry 2018;8:53
  3. Lesuis SL et al. Neurobiol Learn Mem 2017;144:27-35
  4. Asua D et al. Neuroscience 2018;370:81-87
  5. Knafo S et al. Nat Neurosci 2016;19:443-53 
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